Nature Aging:抗衰老药物“男女有别”

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摘要

女性比男性长寿众所周知。无论在富裕发达国家还是相对贫穷第三世界国家当中,女性都更具生存优势 (1)。然而, “鱼与熊掌不可兼得“,女性比男性更经常遭受与年龄有关的疾病,包括关节炎、骨质疏松、韧带损伤、结缔组织疾病、老年痴呆症等等困扰(2)。


女性比男性长寿众所周知。无论在富裕发达国家还是相对贫穷第三世界国家当中,女性都更具生存优势 (1)。然而, “鱼与熊掌不可兼得“,女性比男性更经常遭受与年龄有关的疾病,包括关节炎、骨质疏松、韧带损伤、结缔组织疾病、老年痴呆症等等困扰(2)。

换句来说,女性虽然活得更久,但她们的患病率更高,生活质量更差。神奇的是,很多抗衰老疗法也是“男女有别”。例如,在世界各地多个实验室的研究人员们发现,雌性小鼠和果蝇对抗衰老药物雷帕霉素反应更好,比起她们雄性的同伴获得更为显著的寿命延长效果。反之,包括阿卡波糖等其它几种抗衰老药物则基本上只对雄性小鼠有作用(2)。

近日, 最近在《自然-衰老》报道“抗衰神药来了?”的德国马普所 Linda Partridge课题吕宇博士,联同英国爱丁堡大学的 Jennifer C. Regan 博士 在 nature Aging 上合作发表了为题 Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin长文。这项研究利用动物模型果蝇,揭示了肠道是两性对抗衰老药物反应不同的关键组织,并发现单单改变肠道的性别就能延长个体的寿命。

 
通过喂食果蝇不同浓度的雷帕霉素,发现在所有测试的浓度中,雌性果蝇比起其雄性同伴都有更显著的寿命延长作用。同时,作者观察到饲喂雷帕霉素对两性果蝇体内的雷帕霉素靶标分子信号水平都有相同的下降效果,表明两性间对此药物的药效动力学并没显著差异(图1)。
 

图1. 雷帕霉素只对雌性果蝇起到寿命延长效果,即使药物对雄性有着与雌性相同的下游信号抑制效果

意思的是,老年雌性果蝇的肠道肿瘤数量显著性地比同龄的雄性果蝇多。而雷帕霉素能有效的降低老年雌性果蝇的肠道肿瘤发生率,使其达到与没有喂食雷帕霉素的老年雄性水平。可是,雷帕霉素并不能显著改善原来就比较健康的老年雄性果蝇肠道(图2)。

 

图2. 雌性果蝇在老年时更容易得肠道肿瘤,而喂食雷帕霉素能有效的降低老年雌性的肠道肿瘤发生率,使其达到与正常老年雄性的水平。

作者进一步发现,雌性果蝇肠道的细胞自噬水平相对雄性来说较低。通过饲喂雷帕霉素适度提高细胞自噬水平或运用RNA干扰来阻断细胞自噬正反两种实验,作者们证明两性间肠道健康水平的差异和对雷帕霉素寿命延长的反应是取决于两性本身肠道自噬水平的差异。同时两性间肠道细胞自噬水平差异与肠道细胞中的组蛋白蛋白含量密切相关。据作者去年的研究发现 (4),作者推测肠道中组蛋白-自噬信号途径可能是控制两性对抗衰老药物反应不同的关键。另外,虽然雷帕霉素对果蝇肠道的微生物群没影响,但雄性果蝇肠道具有比雌性高出一个数量级的差异,暗示肠道微生物群可能也对两性生物差异有一定影响(图3)。

 

图3. 肠道中组蛋白蛋白水平展示出性别差异和对雷帕霉素处理后不同的反应,反之肠道微生物群只展示出性别差异。

最后,作者运用巧妙的遗传学手段,在不改变果蝇整体性别和影响其生殖能力的前提下,通过精确调控肠道细胞中的性别决定关键分子,使肠道细胞性别转换,培育出具有异性肠道的果蝇。作者观察到,具有雌性肠道的雄性获得与正常雌性类似对雷帕霉素的寿命延长效果,而获得雄性肠道的雌性即使在不使用药物的情况下也同样能长寿。

 

图4. 通过被精确转换肠道细胞性别而具有异性肠道的果蝇能获得长寿的好处。

总的来说,果蝇和人类有类似的地方,雌(女)性活的更久,但也更容易遭受与年龄有关的疾病。本研究揭示了由组蛋白调控的肠道细胞自噬很可能是控制这差异的关键因素。本研究共同一作兼通讯作吕宇博士提到: “我们希望通过整合两性各自的独特优势,令男性能活得和女性一样长,而老年女性则能像同龄男性一样健康。为此,我们必须尝试一些新颖的延寿疗法。” 

原文链接

Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin. Nature Aging 2022

DOI: 10.1038/s43587-022-00308-7

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00308-7

参考文献 

1. Austad, S. N. Why women live longer than men: sex differences in longevity. Gend. Med. 3, 79–92, doi:10.1016/s1550-8579(06)80198-1 (2006).

2. Austad, S. N. & Fischer, k. E. Sex Differences in Lifespan. Cell Metab. 23, 1022-1033, doi:10.1016/j.cmet.2016.05.019 (2016).

3. In: Sex Differences and Implications for Translational Neuroscience Research: Workshop Summary. doi:10.17226/13004 (2011).

4. Lu, Y. X. et al. A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing. eLife 10, doi:10.7554/eLife.62233 (2021). 

来自: 

weinxin
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